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医療関係者向け情報

開発の歴史について

開発の歴史

  • 医療用ジクロフェナク製剤「ボルタレン®」は、日本で約40年*1の歴史と実績
  • 「ボルタレン®」ブランドは世界約140ヵ国*2で発売、世界の非ステロイド性抗炎症薬の中で売上No.1*3
  • 90%以上の医師が「ボルタレン®」ブランドを認知*4
    日経メディカル「製薬企業イメージと医薬品の知名度」調査、2007年

*1:2015年4月現在 *2:医療用医薬品およびOTC医薬品の外用薬と内服薬を含む
*3:2012年 Nicholas hall データ *4:医療用医薬品の場合

ボルタレン®EX/ACの歴史

有効成分「ジクロフェナクナトリウム」について

【浸透力】有効成分
「ジクロフェナクナトリウム」が患部までしっかり浸透!

有効成分がただ皮ふの上にあるだけでは効き目がありません。
ボルタレンEX/ACは、ジクロフェナクナトリウムを痛みのもとまでしっかりと浸透させるための工夫がなされています。

ボルタレン®EXテープ、テープL

ℓ-メントールとN-メチル-2-ピロリドンが皮ふ表面の角質層にわずかな隙間を作り、その隙間から炎症部位へジクロフェナクが浸透していきます。

  • ジクロフェナクナトリウム(主成分)
  • ℓ-メントール(添加剤)
  • N-メチル-2-ピロリドン(添加剤)
皮ふ断面図

ボルタレン®EX/ACゲル、EX/ACローション、EXスプレー

イソプロパノール※が角質層を柔らかくして、ジクロフェナクが浸透しやすい皮ふの状態を作ります。これが揮発すると、基剤中のジクロフェナクが飽和状態になるため、その行き先を皮ふの中に求めるようになり、さらにジクロフェナクの浸透が促進されます。

  • ジクロフェナクナトリウム(主成分)
  • イソプロパノール(添加剤)※
  • エステル類(添加剤)
  • 非イオン性のセルロース(添加剤)

EXスプレーはイソプロパノールではなく、エタノールを配合しています。

浸透図

ジクロフェナクが痛みを狙って効く!

炎症が起きた患部では、アラキドン酸と呼ばれる物質をもとにシクロオキシゲナーゼという酵素が働いて、痛みの原因となる物質「プロスタグランジン」が大量に作られています。
ボルタレンEX/ACの有効成分ジクロフェナクナトリウムは、シクロオキシゲナーゼの作用を妨げることによりプロスタグランジンの生成を阻害し、痛みをとり炎症を抑えます。

効果図

痛みの原因物質「プロスタグランジン」 の生成を阻害

予めボルタレン®テープを貼付したラットと、貼付しなかったラット(対照群)に、それぞれカラゲニン(炎症を起こす物質)を注射し、炎症とともに生成される組織中のプロスタグランジンE2量を測定しました。その結果、対照群に比べてボルタレン®テープ貼付群ではプロスタグランジンE2の量が有意に少なく、ジクロフェナクによってプロスタグランジンの生成が強く阻害されていることがわかりました。

プロスタグランジンE2:プロスタグランジンにはいくつかの種類がありますが、プロスタグランジンE2は炎症との関係が深い種類のプロスタグランジンです。

方法

ラット(雄性、5週齢)の右後肢足蹠にボルタレン®テープを2.5×0.9cmに裁断して24時間貼付した後、1%カラゲニン生理食塩液0.1mLを投与して足蹠浮腫を誘発し、3時間後に組織内のプロスタグランジンE2濃度を測定した。

勝又 享祥ほか:Prog. Med. 2004: 24(9):2297

グラフ:ボルタレン®テープのプロスタグランジンE2生成阻害作用

ジクロフェナクの抗炎症作用は、強力かつ持続的

ラットにカラゲニンを注射する試験を行い、ボルタレン®ゲルとインドメタシン軟膏、ケトプロフェン軟膏、フェルビナク軟膏の抗炎症作用を浮腫(腫れ)を指標に比較しました。ボルタレン®ゲルは、インドメタシン軟膏、ケトプロフェン軟膏、フェルビナク軟膏のいずれと比べても浮腫を強く抑制し、また、その作用はインドメタシン軟膏、ケトプロフェン軟膏、フェルビナク軟膏よりも持続的でした。

インドメタシン軟膏との比較/ケトプロフェン軟膏
ケトプロフェン軟膏、フェルビナク軟膏との比較

方法

ラット(雄性、5週齢)の右後肢足蹠に薬剤を2時間間隔で2回塗擦し、その2時間後、0.5%カラゲニン水溶液0.1mLを投与して足蹠浮腫を誘発し、3、5、7時間後に足蹠容積を測定した。投与量は各薬剤100mgとした。

承認申請時資料(一部改変)

患者満足度は70%以上

医療機関でボルタレン®テープ以外の外用鎮痛消炎剤が処方されていた腰痛の患者さんに、これまでの外用剤に代えてボルタレン®テープを使用していただき、鎮痛効果や使用感に関して「満足度」を尋ねたアンケート調査では、70%を超える患者さんにおいて、全体的な満足度が高いことが示されました。

浅井雄一郎:新薬と臨牀 2005;54(2):132

グラフ:患者満足度は70%以上

ボルタレン®EXテープの「ℓ- メントール」と「N-メチル-2-ピロリドン」は経皮吸収を促進

ジクロフェナクナトリウムの浸透性は、医療用ボルタレン®テープを使って確認されています。
この写真は「ℓ-メントール」と「N-メチル-2-ピロリドン」を含むテープ剤と含まないテープ剤でジクロフェナクの浸透性を調べたものです。その結果、「ℓ-メントール」と「N-メチル-2-ピロリドン」を含むボルタレン®テープでは、ジクロフェナクが角質層を通過して、深い組織まで浸透していることが確認できました。

図:ジクロフェナクの浸透イメージ

高山幸三:医学と薬学2006;56(5):695(一部改変)

痛みのもととなる炎症部位に高濃度のジクロフェナクが到達

変形性膝関節症又は変形性股関節症の患者さんにボルタレン®ゲルを1日3回、1週間塗擦し、最後の塗擦から6時間後に、筋肉、滑膜、関節液、血漿中のジクロフェナク濃度を測定したところ、変形性関節症の炎症部位である「滑膜」に、関節液、血漿中に比べて高濃度のジクロフェナクが移行していることがわかりました。

対象

人工関節(膝、股)置換術を受けた変形性膝関節症又は変形性股関節症患者9例

方法

1日5gを3回に分け、患部およびその周囲に1週間塗擦した。最終の塗擦は手術前6時間±2時間とした。ジクロフェナクの濃度測定は、術中に摘出した筋肉、滑膜の他、採取した血液と関節液で行った。

吉田浩ほか:臨床医薬 2000;16(4):393

グラフ:組織中のジクロフェナク濃度(変形性関節症患者)

ボルタレン®EX/ACの臨床効果・安全性について

ボルタレン®EX/ACの臨床効果・安全性

ボルタレン® EX/ACの臨床効果・安全性は、医療用医薬品のボルタレン®テープとボルタレン®ゲルの臨床試験や市販後に行われた使用成績調査によって確認されています。

グラフ:ボルタレンRテープの使用成績調査の結果※(疾患別改善率)

鎮痛・消炎効果の程度について臨床症状及び患者への問診を考慮し、担当医師の判断で有効性を「改善」「不変」「悪化」の3段階で評価

グラフ:ボルタレンRテープの副作用(使用成績調査)

医療用医薬品ボルタレン®テープの使用成績調査における副作用発現率は、2.37%(25/1,057例)であり、主なものは皮膚炎1.99%(21例)、そう痒感0.28%(3例)等でした。

グラフ:ボルタレンRゲルの使用成績調査の結果※(疾患別改善率)

鎮痛・消炎効果の程度について臨床症状及び患者への問診を考慮し、担当医師の判断で有効性を「改善」「不変」「悪化」の3段階で評価

グラフ:ボルタレンRゲルの副作用(使用成績調査)

医療用医薬品ボルタレン® ゲルの使用成績調査における副作用発現率は、0.60%(19/3,157例)であり、主なものは皮膚炎0.41%(13例)、そう痒感0.10%(3例)等でした。

注:ボルタレン®ローションは、皮膚薬物動態学的試験によってボルタレン®ゲルと同等の組織移行性が証明されています。(使用成績調査は実施していません)

ボルタレン® EX/ACをもっとよく知っていただくために

医療用医薬品として長い実績をもつジクロフェナクは、ノバルティス ファーマ研究所で行われた基礎研究や医療機関で実施された臨床試験によって、多くのデータが蓄積されています。 ここまで、最も代表的なデータをご紹介してきましたが、ボルタレン® EX/ACの特徴をもっとよく知っていただくために、その他のデータもご紹介しましょう。

貼付剤の鎮痛・抗炎症作用

ボルタレン®テープは強力な鎮痛・抗炎症作用を発揮

鎮痛、抗炎症作用を示す指標である、疼痛又は炎症誘発後1時間から7時間までの1/AUECおよびAUECについて、他のOTCテープ剤と比較した結果、ボルタレン®テープは最も低い値を示し、優れた疼痛抑制ならびに浮腫抑制作用を示すことが明らかになりました。

グラフ:鎮痛作用・抗炎症作用
グラフ:鎮痛作用・抗炎症作用

方法

※1:ビール酵母誘発疼痛試験
ラット(雄性、7週齢)右後肢足甲中央部に圧を加えて疼痛閾値を測定し、各貼付剤(2.0×1.75cm)をそれぞれ2時間貼付した。その後、10%ビール酵母生理食塩液0.1mLを投与して疼痛を起こし、1、3、5、7時間後の疼痛閾値を測定した。

ボルタレン®テープは速やかかつ持続的に抗炎症作用を発揮

対照群と比較し、どれだけ浮腫を抑制しているかを示す浮腫抑制率において、ボルタレン®テープは、速やかな浮腫抑制作用を示しました。また、カラゲニン注射による浮腫の大きさを示す浮腫率において、ボルタレン®テープは、炎症誘発後7時間目まで優れた浮腫抑制作用を維持しました。

グラフ:浮腫抑制率
グラフ:浮腫率

方法

※2:カラゲニン足蹠浮腫試験
ラット(雄性、5週齢)右後肢足蹠容積を予め測定後、各貼付剤(2.0×1.75cm)をそれぞれ2時間貼付した。その後、1%カラゲニン生理食塩液0.1mLを投与して足蹠浮腫を誘発し、1、3、5、7時間後の足容積を測定した。

伊藤かおる ほか:薬理と治療2009;37(12):1015(一部改変)

炎症部位への浸透性

ジクロフェナクは角質層に速やかに浸透し、貼付中は一定の濃度が続く

健康な成人男性にボルタレン®テープを貼付し、角質層中のジクロフェナク濃度を測定したところ、30分~1時間後からジクロフェナクが検出されました(図1)。また、貼付している24時間、一定の濃度で推移しました。

対象

健康成人男性8例

方法

背部にボルタレン®テープを直径2.5cm、4.9㎠の円形に裁断し、貼付した。貼付後0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24時間の角質層中ジクロフェナク濃度を測定した。

高山幸三:医学と薬学 2006;56(5):695

図1:角質階層中のジクロフェナク濃度(健康成人)

ボルタレン®テープをはがした後も数時間は、筋肉中にジクロフェナクが留まる

図2は、ヘアレスラットを用いて、ボルタレン®テープの経皮吸収性を調べた試験データです。
ボルタレン®テープを6時間貼付し、貼付した部位の直下にある筋肉中のジクロフェナク濃度を、はがしたとき(剥離時)、剥離3時間後および6時間後に測定しました。その結果、ボルタレン®テープを剥離すると、時間とともに筋肉中の濃度が低下しますが、剥離3時間後でも16.0ng/gと、薬理作用を発揮するには十分なジクロフェナク濃度が保たれています。さらに3時間が経過した剥離6時間後でも、微量ではありますが、筋肉中にジクロフェナクが検出されています。
組織内にどのくらいの濃度があれば鎮痛効果が得られるかは個人差が大きいため一概には言えませんが、このデータからは剥離後でも3~6時間は効果の持続が期待できます。

ヘアレスラット:体毛のほとんどないラット。ヒトに極めて近い経皮吸収を示し、経皮吸収性を検討する際に用いられる。

方法

ヘアレスラット(n=4)にボルタレン®テープを貼付し、6時間後に剥離。剥離したとき、剥離から3時間および6時間後に、貼付部位直下の筋肉組織中のジクロフェナク濃度を測定した。

高山幸三:医学と薬学 2006;56(5):695

図2:ボルタレン®テープ剥離後の筋肉中ジクロフェナク濃度(ヘアレスラット)

臨床効果1他の軟膏剤との比較

ボルタレン®ゲルはインドメタシン軟膏より有用

ボルタレン®の優れた臨床効果は、既にご紹介した医療用医薬品ボルタレン®テープ・ゲルの開発時の治験や使用成績調査だけでなく、様々な臨床試験によっても確認されています。 図3は、外傷後の腫脹・疼痛を訴える患者さんを対象に、医療用医薬品ボルタレン®ゲルとインドメタシン軟膏の臨床効果を検討した二重盲検比較試験のデータです。「極めて有用」又は「有用」と評価された患者さんの割合はボルタレン®ゲル群が77.2%、インドメタシン軟膏群が67.8%であり、ボルタレン®ゲル群で有意に優れた有用性が示されました。

図3:医療用医薬品ボルタレン®ゲルとインドメタシン軟膏の二重盲検比較試験

対象

外傷後の腫脹・疼痛患者

方法

二重盲検法により、医療用医薬品ボルタレン®ゲル又はインドメタシン軟膏を各々5g/日(1日3~4回)、1週間にわたり患部およびその周辺に塗擦した。

長屋郁郎ほか:臨床医薬 2000;16(4):505

臨床効果2ジクロフェナクの内服と局所投与

ジクロフェナクは局所投与でも内服でも同等の優れた臨床効果

医療用医薬品には数多くのNSAIDs経口剤がありますが、その中でもボルタレン®錠は鎮痛効果が高い薬剤として評価されています。図4のデータは、腱・腱鞘炎(腱周囲炎)、上腕骨上顆炎の患者さんを対象に、ボルタレン®錠とボルタレン®ゲルの効果を比較した二重盲検比較試験のデータです。「軽度改善」以上の臨床効果が得られた患者さんの割合は、ボルタレン®ゲル群が81.8%、ボルタレン®錠が85.0%と同等で、ジクロフェナクは局所投与でも経口投与と同様に優れた臨床効果を発揮することが確認されました。

図4:医療用医薬品ボルタレン®ゲルとボルタレン®錠の二重盲検比較試験

対象

腱・腱鞘炎(腱周囲炎)、上腕骨上顆炎患者

方法

二重盲検法により、2週間にわたり、ボルタレン®ゲル5g/日(1日3〜4回)を患部およびその周囲に塗擦、又はボルタレン®錠75mg/日(食後に1錠、1日3回)を経口投与した。なお、これらの実薬と合わせて、ボルタレン®ゲル群にはボルタレン®錠のプラセボ錠を、ボルタレン®錠群にはプラセボゲルを実薬と同じ回数で投与した。

青木虎吉ほか:臨床医薬 2000;16(4):445

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